Tratamentul modern in tulburarea prin deficit atentional, hiperactivitate (DAH)

Tratamentul modern in tulburarea prin deficit atentional, hiperactivitate (DAH)

Lucian C. ALEXANDRESCU*

Rezumat

Tratamentul TDA este subiectul a numeroase articole în ultimii ani.

Tulburarea perturbã semnificativ functionarea scolarã si socialã a copiilor, ceea ce a determinat preocuparea gãsirii celor mai utile terapii farmacologice.

Articolul trece în revistã evolutiile teoretice bazate pe dovezile stiintifice cele mai recente în domeniul definirii TDA, tratamentele propuse de-a lungul timpului, precum si argumentele pro si contra terapiei cu psihostimulente.

Este prezentat un nou preparat utilizat în TDA, singurul aprobat specific de FDA, atomoxetina.

Cuvinte cheie: tulburarea prin deficit de atentie/ hiperactivitate, psihostimulente, atomoxetinã.

INTRODUCERE

În ultimii ani literatura de specialitate include numeroase publicatii referitoare la DAH. Cauzele acestui fenomen sunt multiple.

Pe de o parte, recunoasterea, diagnosticarea si tratamentul DAH au devenit mai frecvente. Se apreciazã cã, în Statele Unite, DAH afecteazã cel putin 5% din copii. Statistic vorbind, în fiecare clasã (de 20 de elevi) existã un elev cu DAH. Majoritatea pãrintilor responsabili sunt animati de dorinta de a le asigura copiilor lor toate premizele succesului ulterior, printre care se include si dezideratul ca acestia sã nu rãmânã în urma colegilor de aceeasi vârstã. Acest deziderat este preferabil din punct de vedere realist si este încurajat din punct de vedere societal. DAH poate sã fie o tulburare deosebit de perturbatoare pentru succesul scolar si social al copilului. În consecintã, de cele mai multe ori pãrintii se vor alarma, vor solicita ajutor psihologic si/sau psihiatric si se va ajunge, probabil, la problema prescrierii unui tratament medicamentos. Nu trebuie neglijat nici rolul sistemului educational care, în destule cazuri, nu este suficient de pregãtit pentru a recunoaste adevãrata naturã a comportamentelor perturbatoare ale copilului cu DAH si care sistem – fiind o adevãratã „masinã de învãtãmânt“ – este puternic motivat sã caute rezolvãri exterioare ale oricãror „factori“ care îi perturbã functionarea.

Pe de altã parte, „medicina bazatã pe dovezi“ (evidence based medicine), inclusiv psihiatria bazatã pe dovezi, s–a transformat de acum într–un fapt impus de multiple argumente convergente: stiintifice, economice, sociale, umanitare, chiar politice. Din punct de vedere practic, însã, implementarea psihiatriei bazate pe dovezi impune reluarea prin RCT–uri (Randomized Clinical Trials) – prin studii cu metodologie strict stiintificã – a, practic, întregii psihiatrii „clasice“. Redescoperirea rotii (a tot felul de „rotite“ ale psihiatriei clinice clasice) este de multe ori inevitabilã. Studiile controlate reconfirmã uneori lucruri binecunoscute din punct de vedere clinic (sã nu ne gândim decât la evolutia criteriilor de diagnostic ale schizofreniei din DSM–uri), dar oferã alteori si surprize. Reconsiderarea DAH din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi a generat multe date interesante si oricum mai exacte si mai cuantificate decât argumentele pur clinice, empiric–intuitive ale practicienilor cu experientã.

Articolul de fatã îsi propune sã facã o prezentare selectivã a datelor noi legate de DAH, punând accentul asupra importantei acestei tulburãri la adulti si asupra atomoxetinei, un psihotrop nou de tip SNRI (inhibitor specific al recaptãrii noradrenalinei) care pare sã constituie un salt calitativ în tratamentul DAH. Articolul se bazeazã pe datele recent apãrute în literaturã si/sau pe siturile specializate de pe Web.

TULBURAREA PRIN DEFICIT ATENTIONAL / HIPERACTIVITATE: ACTUALITÃTI

Stãrile de neliniste patologicã au fost diagnosticate la copii de mai bine de un secol. La adulti acest diagnostic nu s–a folosit însã înainte de mijlocul anilor ‘70. La multi dintre copiii care au supravietuit pandemiei de encefalitã letargicã (von Economo) din anii ‘20 au persistat sechele de hiperactivitate, impulsivitate, agresivitate, incoordonare si retardare mintalã. La adulti sechelele respective au inclus tremor marcat, neliniste patologicã si akatizie. Considerate un fel de „disfunctie cerebralã minimã“, aceste complexe simptomatologice au fãcut legãtura cu tabloul clinic al copiilor cu DAH si, prin faptul cã – la pacientii respectivi – s-au demonstrat leziuni ale unor zone cerebrale bogate în dopaminã, au arãtat cã leziunile structurale pot sã dea nastere la simptome de neliniste, inatentie si distractibilitate, cu perturbãri consecutive ale comportamentului.

Studiile la gemeni si cele de adoptie aratã cã DAH are o certã componentã geneticã, cu un coeficient mediu de eritabilitate foarte ridicat, de 0,8 (Faraone si Biederman, 1999). Existã ipoteze etiologice legate de expunerea în viata intrauterinã la substante toxice, aditivi alimentari sau coloranti, precum si ipoteze alergice. Dieta (de ex., zahãrul) nu are nici un rol. Rolul mediului familial nu este clar, dar poate sã intensifice simptomele. Patogenia exactã a tulburãrii nu este cunoscutã, dar implicã disfunctii dopaminice si noradrenalinice în cortexul prefrontal, striat, cerebel si corpul calos (la adulti predominã modificãrile în zonele frontale).

Datele epidemiologice diferã în functie de zona geograficã (Chang, 2002). În SUA incidenta la copiii de vârstã scolarã este estimatã la 3–7%. Incidenta raportatã în Marea Britanie (si în alte zone) este sub 1%. Se considerã cã diferentele se datoreazã factorilor culturali, eterogenitãtii acestei tulburãri si criteriilor de diagnostic diferite: criteriile de DAH din CIM–10 (sistemul folosit în Europa) pot fi considerate mai restrictive decât cele din DSM–IV (vezi si Tabelul 1, dupã Arnold si Jensen, 1995).

DSM–III
  • Modificarea denumirii din sindrom hiperkinetic în tulburare prin deficit atentional.
  • Elementul diagnostic central este inatentia*.
  • Se pune un accent mai mare pe impulsivitate.
  • Diagnosticul se poate pune si în absenta hiperactivitãtii.
DSM-III-R
  • Se include pentru prima datã forma la adult ca entitate oficialã.
  • La adulti este necesar ca debutul sã fi avut loc în copilãrie**.
  • Se pune un accent mai mare pe hiperactivitate în comparatie cu DSM–III.
  • Denumirea este schimbatã cu aceea de tulburare prin deficit atentional/hiperactivitate.
DSM-IV
  • Simptomele impulsive si cele hiperactive sunt incluse într–o singurã listã, dar sunt identificate separat.
  • Se face distinctia între clusterul inatentie si celelalte cluster–uri de simptome.

Tabelul 1. Evolutia criteriilor de diagnostic ale DAH

Nu vom insista asupra tabloului clinic propriu-zis si asupra investigãrii copilului la care se bãnuieste o DAH pentru cã acestea sunt binecunoscute pedopsihiatrilor.

DAH se poate asocia (co–morbiditate) cu alte tulburãri de dezvoltare a învãtãrii, cu tulburãri de conduitã sau cu tulburarea opozitionalã sfidãtoare (defiant), tulburarea bipolarã, sindromul Tourette, o tulburare pervazivã a dezvoltãrii, retardarea mintalã. În prezenta uneia dintre aceste tulburãri, copilul trebuie investigat si în privinta DAH, cu atât mai mult cu cât DAH, ca si tulburarea bipolarã, este usor tratabilã. Fiind o tulburare deosebit de eterogenã, semnele si simptomele DAH se pot prezenta sub înfãtisarea altor tulburãri sau pot sã constituie precursorii din copilãrie ai unor tulburãri cum ar fi cea bipolarã sau schizofrenia.

Studiile evolutive au arãtat cã DAH în copilãrie expune ulterior la tulburãri de conduitã si/sau la abuz de alcool/substante.

În mod „clasic“ s-a considerat cã majoritatea cazurilor de DAH din copilãrie „se sterg“ pe parcursul adolescentei, evoluând cãtre psihopatologii particulare la vârsta adultã. Nu s-a specificat aproape nimic cu privire la acea minoritate de pacienti care nu se conformau acestei evolutii.
În prezent se afirmã cã în jur de 50% din cazurile la copii persistã si la vârsta adultã (între 1/3 si 2/3 din cazurile de la copii, conducând la prezenta DAH la 2–6% din adultii din populatia generalã – Wender et al., 2001), fie ca DAH diagnosticabilã, fie ca semne si simptome reziduale – care nu mai îndeplinesc criteriile de diagnostic (cel putin sase semne/simptome), dar care produc suferintã pacientului si/sau impieteazã asupra functionãrii familiale, vocationale/de studiu sau sociale.

Pe mãsura înaintãrii în vârstã, componenta celor cel putin sase semne/simptome necesare pentru diagnostic se modificã (Adler si Cohen, 2003). Nelinistea si hiperactivitatea de la copii încep sã se manifeste ca senzatie de neliniste internã. În timp ce copilul cu DAH se simte mereu „pe picior de plecare“, aleargã, se catãrã, este permanent în miscare, adultii la care DAH a debutat în copilãrie muncesc excesiv sau îsi aleg ocupatii în care „agitatia“, miscarea sunt componente nelipsite (comis–voiajor / reprezentant de vânzari, agent de bursã etc). Impulsivitatea din copilãrie poate sã aibã consecinte mai grave la adult. Adultii cu DAH manifestã frecvent tolerantã redusã la frustrare, care poate sã atragã instabilitate profesionalã si relationalã, episoade explozive sau iritabile, sofat periculos. Inatentia este fenomenul cel mai evident din punct de vedere clinic la adult si se manifestã sub forma dificultãtilor de management al timpului si de terminare sau alternare a sarcinilor (îsi mai aminteste cineva de un vechi film britanic, „Femeia în halat“?). Atunci când este posibil, adultii încearcã adesea sã–si compenseze abilitãtile organizatorice limitate cu ajutorul asistentei din partea personalului subordonat (Weiss et al., 1999).

Cu toate cã, în general, simptomele DAH scad într–o oarecare mãsurã la vârsta adultã, viata adultului este mult mai complicatã decât aceea a unui copil. Adultului cu DAH i se cere sã stie sã îsi organizeze ziua. Dupã terminarea zilei de muncã adultul se întoarce în familie, unde îl asteaptã treburile gospodãresti si solicitãrile copiilor (atât cele afective cât si cele, mai prozaice, legate de masã, pregãtirea temelor pentru a doua zi etc). Limitele adultilor cu DAH îi fac sã aibã greutãti în „functionarea executivã“, astfel cã îndeplinirea sarcinilor complexe devine obositoare si dificilã. Trebuie mentionat cã, dacã în copilãrie raportul DAH între sexul masculin si cel feminin se situeazã între 5:1 si 10:1, la adulti proportia afectãrilor bãrbati:femei devine 2:1 (Patrick Stern et al., 2002) sau chiar tinde sã se egalizeze (Chang, 2002).

Diagnosticul diferential la adult trebuie sã excludã afectiunile co–morbide: depresia majorã, abuzul de substante/alcool, tulburarea de panicã si alte tulburãri anxioase. Din punct de vedere medical (Fargason si Ford, 1994), trebuie excluse hipertiroidia, hepatopatiile, intoxicatiile si tulburãrile respiratorii din cursul somnului (apneea hipnicã). Dacã este prezentã depresia, aceasta trebuie tratatã prima, dar pentru ca tratamentul sã fie complet este obligatorie si abordarea ulterioarã a DAH.

La adultii cu DAH se consemneazã incidenta crescutã a trãsãturilor dizarmonice ale personalitãtii (May si Bos, 2000). Cel mai frecvent se întâlnesc usoare trãsãturi histrionice, dar în prezenta si a unei tulburãri comorbide se constatã si stiluri de personalitate evitante si dependente. Cei care au si o tulburare opozitionalã sfidãtoare manifestã adeseori trãsãturi evitante, narcisice, antisociale, agresiv–sadice si negativiste.

Diagnosticul de DAH la adult necesitã integrarea unei mari cantitãti de informatii, dintre care o parte se referã inerent la copilãria pacientului. Dacã pacientului i s–a pus diagnosticul de DAH în copilãrie, situatia nu mai este atât de dificilã, dar dacã nu – trebuie încercatã stabilirea retrospectivã a acestui diagnostic. Mai mult, în prezent nu existã nici un instrument diagnostic (scale, interviuri structurate etc) suficient de specific care sã ajute la determinarea diagnosticului de DAH la adult.

Atât la copiii cât si la adultii cu DAH s–a demonstrat implicarea unei gene a receptorului dopaminic D4, care mediazã un rãspuns „tocit“, insuficient, la dopaminã (Asghari et al, 1995).

Validarea diagnosticului de DAH la adulti se bazeazã si pe rãspunsul la terapia medicamentoasã. De regulã, medicatia folositã la copii este eficientã si la adultii cu DAH. Pe de altã parte, medicamentele folosite în tratamentul DAH au, în general, efecte asupra celor doi neurotransmitãtori despre care se presupune cã sunt implicati în cazul DAH – dopamina si noradrenalina (Faraone et al., 2000).

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS AL DAH

Tabelul 2 prezintã agentii medicamentosi folositi în tratamentul DAH (Spencer si Lin, 2003).

Psihostimulente1 D–amfetaminã
D,L–amfetaminã (amfetaminã, amestec racemic)
Metilfenidat
Pemolin
Antidepresive Bupropion2
Antidepresive triciclice (ADT)3
Amine secundare: desipraminã, nortriptilinã
Amine tertiare: imipraminã
Inhibitori ai recaptãrii cu specificitate noradrenergicã Atomoxetinã
Inhibitori ai monoaminoxidazei4 MAO–A
MAO–B
Fenelzinã
Tranilciprominã

Inihibitori specifici ai recaptãrii serotoninei (SSRI)
Citalopram
Fluoxetinã
Fluvoxaminã
Paroxetinã
Sertralinã
Venlafaxinã (proprietãti de SSRI si de ADT)5
Agonisti alfa–2 noradrenergici
Agenti colinergici6 (nicotinã), Antipsihotice7 Clonidinã, guanfacinã

Psihostimulentele au o serie de dezavantaje. Unul dintre acestea este durata de actiune scurtã, datoratã timpului scurt de înjumãtãtire plasmaticã (2–5 ore – metilfenidat, D–amfetaminã), dar si fenomenului de tahifilaxie (reducerea rapidã a efectului clinic în conditiile unor concentratii plasmatice încã destul de ridicate). În cazul metilfenidatului sunt disponibile o serie de preparate mai noi care se bazeazã pe sisteme relativ complexe de furnizare a medicamentului. Cu toate acestea, tratamentul cu psihostimulente necesitã, în general, 2–3 administrãri pe zi, adeseori fiind necesar ca pacientul sã îsi administreze doza de medicament la scoalã, cu toate dezavantajele care decurg din acest lucru în privinta balantei dintre compliantã si neetichetarea ca „bolnav“.

Una din constatãrile (reconfirmãrile) importante ale studiilor recente cu metodologie stiintificã riguroasã este faptul cã, la pacientii cu DAH, psihostimulentele nu creazã obisnuintã sau dependentã si nici nu expun la risc crescut de adictie fatã de droguri (în cursul tratamentului sau ulterior, în viata adultã). Recent revista Alcoholism and Drug Abuse Weekly (15 (2):5, 2003), semnaleazã încã douã studii în acest sens, care se adaugã celor 11 deja existente. Cel de–al doilea studiu este o meta–analizã a sase publicatii din literaturã, iar coordonatorul sãu, Timothy E. Wilens, afirmã cã „rezultatele noastre sugereazã cã terapia cu [psiho]stimulente în copilãrie se asociazã, de fapt, cu o reducere a riscului de tulburãri ulterioare legate de droguri si alcool“.

Cu toate acestea, psihostimulentele au efecte secundare legate de insomnie si inapetentã precum si actiuni hiperdopaminergice de activare a ticurilor si/sau a unor fenomene psihotice (halucinozice sau chiar halucinatorii).

Cel mai mare dezavantaj al psihostimulentelor este însã statutul lor de „substante controlate“ (droguri adictive). Pentru medic prescrierea lor legalã este mai complicatã si mai restrictivã decât cea a medicamentelor care nu se elibereazã decât cu retetã, iar detinerea si utilizarea de cãtre pacient ridicã numeroase probleme. Pe de o parte, medicamentul poate fi folosit sau chiar comercializat de altii (din anturajul sau chiar din familia pacientului) în scopuri neterapeutice. Este posibilã, cel putin teoretic, prezentarea sau aducerea la medic cu pseudo-simptome de DAH, exclusiv în scopul obtinerii de psihostimulente (Chang, 2002). Pe de altã parte, detinerea si utilizarea unei substante controlate poate sã expunã pacientul elev unor probleme majore din partea colegilor, a pãrintilor acestora sau chiar a cadrelor didactice (ignorante) din scoala respectivã, mai ales în conditiile în care scoala a adoptat o politicã de „tolerantã zero“ fatã de substantele cu potential adictiv. În literaturã se recomandã, printre altele, ca ambalajul original al medicamentului, în care acesta a fost eliberat de la farmacie, sã se gãseascã în permanentã asupra bolnavului, atât la scoalã cât si, în special, în timpul cãlãtoriilor.

Psihostimulentele constituie o terapie eficientã si rãspânditã a DAH, dar ele nu sunt în nici un caz un tratament „banal“.

ATOMOXETINA

Ultima parte a acestui articol prezintã detalii asupra unui nou medicament destinat tratamentului DAH, singurul medicament de acest fel aprobat specific de FDA nu numai pentru copiii ci si pentru adultii cu DAH.

Indicatii si utilizare

Atomoxetina (Straterra™) este un inhibitor selectiv al recaptãrii noradrenalinei, indicat în tratamentul DAH la copii, adolescenti si adulti (Straterra, 2002). Pânã în prezent, în studiile clinice dublu–orb, controlate ale atomoxetinei în tratamentul DAH au fost inclusi 1109 copii si adolescenti si 536 adulti (Michelson et al., 2001, 2002, Data on File). Pânã în iulie 2002, în cursul unor trialuri clinice de scurtã si lungã duratã au fost expusi la tratamentul cu atomoxetinã aproximativ 3500 de copii si adolescenti si 470 de adulti. Atomoxetina este în prezent singurul agent care are indicatie aprobatã de FDA în tratamentul DAH la adulti (vezi ref. 5–8).

Mecanism de actiune

Ca si în cazul celorlaltor grupe de medicamente folosite în tratamentul DAH, Modul de actiune al atomoxetinei în tratamentul aceste afectiuni nu este cunoscut în prezent. Atomoxetina afecteazã reglarea noradrenalinei cerebrale, actionând ca inhibitor potent al transportorului noradrenalinic presinaptic. Afinitatea atomoxetinei pentru alte sisteme de transportori sau de receptori este minimã.

Un studiu a investigat prin microdializã efectele atomoxetinei asupra nivelurilor extracelulare ale monoaminelor în zone ale creierului de sobolan implicate potential în patogenia DAH. În cortexul prefrontal concentratiile extracelulare ale noradrenalinei si dopaminei au crescut, în timp ce nivelurile serotoninei nu s–au modificat semnificativ. Atomoxetina nu a crescut, însã, concentratiile dopaminei din nucleus accumbens si din striat, ceea ce poate sã explice faptul cã ea nu se asociazã cu un potential mãsurabil de abuz sau cu cresteri ale activitãtii motorii (Bymaster et al., 2002).

Eficacitate

Copii si adolescenti
În sase studii dublu–orb, controlate placebo (n= 1109) la copii si adolescenti cu DAH, atomoxetina a ameliorat simptomele DAH în comparatie cu placebo, fapt demonstrat de ameliorãrile semnificative statistic ale scorului total la Attention Deficit Hyperactivity Disorder Rating Scale (ADHD RS) (Michelson et al., 2001, 2002, Data on file). În functie de design-ul studiului, ADHD RS a fost administratã unuia din pãrinti si/sau profesorului/învãtãtorului copilului. Ameliorarea simptomatologicã a fost observatã si atunci când s–au folosit variabile secundare. Atomoxetina a fost eficientã la copii si adolescenti atât acasã cât si în mediul scolar, iar ameliorarea simptomatologicã a fost la fel de bunã în domeniul inatentiei cât si în domeniul hiperactivitate/impulsivitate.

Rãspunsul la tratament a depins de dozã. Doza optimã a fost de aproximativ 1,2 mg/kg/zi, iar dincolo de doza de 1,8 mg/kg/zi nu s–au mai înregistrat ameliorãri aditionale ale rezultatelor pe grupe ale simptomelor nucleare. Datele cu privire la calitatea vietii (psihosociale) au indicat însã beneficii aditionale ale dozelor de pânã la 1,8 mg/kg/zi. Beneficiile tratamentului cu atomoxetinã s–au observat încã din prima zi de tratament.
Atomoxetina este eficientã atunci când este administratã o datã pe zi (dimineata) sau în douã prize (dimineata si la începutul serii). Figura 1 se referã la administrarea în prizã zilnicã unicã. Pentru multi pacienti administrarea o datã pe zi va fi, probabil, modul preferat de administrare. Datele obtinute demonstreazã cã beneficiile terapeutice ale unei singure doze matinale persistã mult dupã trecerea timpului de înjumãtãtire plasmaticã a medicamentului si cã beneficiile specifice ale produsului se mentin în cursul serii si în dimineata zilei urmãtoare

În studiul dozã–rãspuns la copii si adolescenti, functionarea socialã si familialã a fost evaluatã cu ajutorul Child Health Questionnaire-Parent Form 50 (CHQ–PF50), o scalã completatã de pãrinte. Datele obtinute cu CHQ–PF50 aratã cã toate ameliorãrile produse de atomoxetinã care au fost mãsurate cu ADHD RS se asociazã si cu functionare familialã si socialã mai bunã si sunt importante din punct de vedere clinic (Michelson et al., 2001, Data on File).

Datele preliminare obtinute dintr-un studiu deschis sugereazã cã atomoxetina este cel putin la fel de eficientã ca metilfenidatul în tratamentul DAH la copii si adolescenti. Ambele medicamente au ameliorat simptomele în fiecare din subdomeniile inatentie si hiperactivitate/impulsivitate. Incidenta insomniei în cazul atomoxetinei a fost comparabilã cu incidenta cu placebo; metilfenidatul s–a asociat cu o crestere a frecventei insomniei. Pentru definitivarea acestor concluzii este, însã, necesar un studiu comparativ direct, dublu-orb (Kratochvil et al., 2002).

Adulti
Cele douã studii clinice dublu–orb, controlate placebo la adulti (n = 536) constituie cea mai mare analizã a eficacitãtii acestui tratament la adultii cu DAH. În comparatie cu placebo, atomoxetina a ameliorat semnificativ statistic scorul total la Conners’ Adult ADHD Rating Scale – Investigator Rated: Screening Version (CAARS–Inv:SV) (Michelson at al., 2002a). Folosind variabile secundare – scorurile la Clinical Global Impressions–ADHD–Severity (CGI–ADHD–S) si la Wender-Reimherr Adult Attention Deficit Disorder Scale (WRAADDS) – rezultatele obtinute au fost similare. Si de aceastã datã atomoxetina a oferit beneficii în toate cele trei subtipuri de DAH: predominant hiperactiv–impulsiv, predominant inatent, si mixt. Într–un studiu deschis pe termen lung (n = 384), datele la 34 de sãptãmâni au arãtat cã pacientii continuã sã se amelioreze pe parcursul timpului (Data on file).

Sigurantã
Evenimente adverse emergente terapeutic
La copiii si adolescentii cu DAH atomoxetina a fost sigurã si bine toleratã pentru perioade de pânã la 78 sãptãmâni (Wenicke et al., 2002). Tratamentul cu atomoxetinã nu a fost legat de nici un eveniment advers grav. Tabelul 3 redã evenimentele adverse cele mai frecvent raportate în studiile acute (2–4). Atunci când atomoxetina a fost administratã într–o singurã prizã pe zi, rata evenimentelor adverse expectate farmacologic, în special a celor gastrointestinale, a fost ceva mai mare. Cu toate acestea, semnificatia clinicã a diferentelor pare limitatã, dat fiind cã nici un eveniment advers nu a fost cauzã de discontinuare a studiului în nici unul din trialurile respective. Datele aratã cã efectele secundare gastrointestinale sunt tranzitorii si descresc cu timpul. Aditional, datele sugereazã cã efectele secundare gastrointestinale pot sã descreascã dacã atomoxetina se administreazã odatã cu alimentele (Michelson et al., 2002, Data on file).

Evenimentul1
Atomoxetinã
BID
N = 340
Atomoxetinã
QD
N = 315
Atomoxetinã
BID+QD
N = 655
Placebo

N = 406

Cefalee
27,9%
14,0%
21,2%
20,0%
Dureri abdominale
20,6%
15,6%
18,2%*
12,6%
Apetit scãzut
13,2%
19,4%
16,2%*
5,7%
Vãrsãturi
11,8%
11,1%
11,5%*
5,7%
Tuse
10,6%
6,0%
8,4%
8,1%
Greatã
7,1%
10,2%
8,5%
5,9%
Iritabilitate
7,9%
6,3%
7,2%*
4,2%
Somnolentã
6,8%
13,7%
10,1%*
4,2%
Ametealã
6,2%
4,1%
5,2%*
2,0%
Infectii cãi respiratorii superioare
5,6%
3,8%
4,7%
5,2%
Astenie
4,7%
9,2%
6,9%*
3,4%
Dispepsie
3,8%
5,7%
4,7%*
1,2%

Tabelul 3. Evenimentele adverse emergente terapeutic în trialurile pediatrice controlate placebo
(Michelson et al., 2001, 2002, Data on file)
_______________________
1 S–au inclus evenimentele raportate de cel putin 5% din pacienþii tratati cu atomoxetinã o datã sau de douã ori pe zi si mai frecvente decât rata cu placebo.
* p < 0,05 versus placebo. BID = de douã ori pe zi. QD = o datã pe zi.

La adultii cu DAH atomoxetina a fost sigurã si bine toleratã. Nu au existat evenimente adverse grave legate de tratamentul cu atomoxetinã. Evenimentele adverse raportate cel mai frecvent de adultii tratati cu atomoxetinã sunt prezentate în Tabelul 4. Aceste evenimente au fost în general bine tolerate, judecând dupã rata de discontinuare de 8,5% din cadrul ambelor studii (Data on file).

Evenimentul1
Atomoxetinã
N = 269
Placebo
N = 263
Valoarea p
Testul exact Fisher
Uscãciunea gurii
21,2%
6,8%
<0,001
Insomnie
20,8%
8,7%
<0,001
Greatã
12,3%
4,9%
0,003
Apetit scãzut
11,5%
3,4%
<0,001
Constipatie
10,8%
3,8%
0,002
Libido scãzut
7,1%
1,9%
0,006
Ametealã
6,3%
1,9%
0,015
Tulburare erectilã*
9,8%
1,2%
<0,001
Transpiratii
5,2%
0,8%
0,004

Tabelul 4. Evenimentele adverse emergente terapeutic în trialurile controlate placebo la adulti1 (Data on file)

Efecte cardiovasculare
Atomoxetina s–a sociat cu o crestere minorã a TA (media <5 mmHg) si a pulsului (media < 10 bpm). La cei mai multi pacienti aceste efecte nu au fost semnificative clinic, nici dupã terapie prelungitã. Cu toate cã datele disponibile nu sugereazã efecte nedorite, pacientii cu hipertensiune si/sau tahicardie probabil cã trebuie sã foloseascã atomoxetina cu prudentã (Strattera, 2002, Data on file).

În dozele folosite în trialurile clinice atomoxetina nu a prelungit repolarizarea cardiacã la metabolizatorii CYP2D6 rapizi sau lenti si nu s–a observat vreo relatie a dozei sau a concentratiilor plasmatice cu segmentul QTc (Strattera, 2002).

Efecte asupra cresterii
În cursul terapiei acute tratamentul cu atomoxetinã s–a asociat cu scãdere în greutate care a avut loc la începutul tratamentului, la populatia pediatricã si la cea adultã. Scãderea medie în greutate în studiile acute, care au durat timp de aproximativ 6 pânã la 12 sãptãmâni, a fost 0,4 kg, în comparatie cu o crestere medie de 1,5 kg la pacientii cu placebo. Pacientii tratati cu atomoxetinã au crescut în înãltime în medie cu 0,9 cm, în timp ce pacientii cu placebo au crescut în medie cu 1,1 cm. Pe perioade de tratament mai lungi, în studiile deschise, ratele medii ale cresterii au fost identice sau apropiate de cele prezise în relatie cu datele normative. Dupã 18 luni pacientii au crescut în greutate în medie cu 6,5 kg în comparatie cu situatia initialã si au crescut în înãltime cu 9,3 cm. La un an, media scorurilor Z ale greutãtii (pe baza datelor normative) a fost mai micã decât initial dar, concordant cu datele brute cu privire la greutate, majoritatea scãderii s–a produs la începutul tratamentului. La un an si mai târziu greutatea în comparatie cu normele populationale a rãmas stabilã, sugerând cã pacientii au crescut în greutate într-un ritm asemãnãtor cu acela al copiilor de aceeasi vârstã si sex. Nu se stie dacã înãltimea sau greutatea adultã finale sunt afectate de tratamentul cu atomoxetinã. Pacientii care necesitã terapie pe termen lung trebuie urmãriti, iar cei care nu cresc în înãltime sau greutate conform expectantelor trebuie sã întrerupã tratamentul (Strattera, 2002).

Potentialul de abuz
Atomoxetina nu este o substantã controlatã. Într–un studiu de laborator la oameni, în care s–au examinat efectele fiziologice si subiective ale atomoxetinei si ale metilfenidatului versus placebo pentru a evalua potentialul de abuz, atomoxetina nu a indus efecte subiective plãcute, sugerând cã este improbabil sã aibã potential de abuz (Heil et al., 2002).

Farmacocineticã si farmacodinamicã
Dupã corectii pentru greutatea corporalã, farmacocinetica atomoxetinei la copii, adolescenti si adulti este similarã. Medicamentul se absoarbe rapid si aproape complet dupã administrarea oralã. Absorbtia sa este minim afectatã de alimente. Atomoxetina se metabolizeazã în primul rând în ficat pe calea citocrom P450 2D6 (CYP2D6). Metabolizatorii rapizi metabolizeazã atomoxetina la rata normalã pe calea CYP2D6, în timp ce metabolizatori lenti (5%–10% din populatiile studiate) metabolizeazã atomoxetina cu o ratã mai lentã, prin câteva alte enzime CYP450. Timpul de înjumãtãtire (semi–viata) plasmaticã a atomoxetinei la metabolizatorii rapizi este de 5,2 ore, iar la cei lenti – de 21,6 ore. În ciuda acestor diferente, la metabolizatorii lenti nu sunt necesare modificãri ale dozelor. Peste 80% din doza de atomoxetinã se excretã în urinã iar restul se eliminã prin fecale (Strattera, 2002).

Cu toate acestea, farmacodinamica atomoxetinei nu este concordantã cu semi–viata plasmaticã a medicamentului. Beneficiul farmacologic al tratamentului cu atomoxetinã al simptomelor DAH dureazã mai mult decât se poate prezice pe baza profilului farmacocinetic al produsului. În studiile la copiii si adolescentii cu DAH, atomoxetina a fost eficientã si atunci când doza zilnicã s–a administrat o singurã datã pe zi, dimineata, la fel ca si atunci când doza zilnicã a fost împãrtitã în douã si s–a administrat dimineata si seara (vezi figurile 1 si 2) (Strattera, 2002, Michelson et al., 2001, 2002, data on file). În prezent nu se stie din ce cauzã se constatã continuarea efectelor cu toate cã medicamentul este eliminat din plasmã. Cele douã teorii propuse se referã la diferenta dintre farmacocinetica cerebralã si cea plasmaticã a medicamentului si la faptul cã efectele la nivelul transportorului de noradrenalinã continuã si dupã ce medicamentul a fost îndepãrtat.

Dozajul în DAH
Copiii si adolescentii în greutate de pânã la 70 kg trebuie sã înceapã cu 0,5 mg/kg/zi; doza se creste pânã la 1,2 mg/kg/zi dupã un minimum de trei zile de tratament cu doza initialã. Doza maximã trebuie sã fie mai micã de 1,4 mg/kg/zi sau 100 mg/zi (Strattera, 2002).

Copiii si adolescentii în greutate de peste 70 kg precum si adultii trebuie sã înceapã cu 40 mg/zi; doza se creste la 80 mg/zi dupã un minimum de 3 zile de tratament cu doza initialã. Dupã alte 2 pânã la 4 sãptãmâni, doza se poate creste pânã la maximum 100 mg/zi la pacientii care nu au realizat un rãspuns optim (Strattera, 2002).

Se recomandã ca atomoxetina sã se administreze fie într-o singurã dozã zilnicã, dimineata, fie în douã prize egale, dimineata si la sfârsitul dupã–amiezii/ începutul serii. Atomoxetina se poate lua cu sau fãrã alimente (Strattera, 2002). Unele dovezi indicã, însã, cã administrarea cu alimente descreste efectele secundare gastrointestinale (Data on file).

Pacientii cu insuficientã hepaticã moderatã (Clasa Child-Pugh B) trebuie sã primeascã 50% din doza initialã si din dozele tintã normale. La pacientii cu insuficientã hepaticã severã (Clasa Child-Pugh C), doza initialã si dozele tintã trebuie sã fie reduse la 25% din cele normale (Strattera, 2002).

Adaptarea dozelor în cazul asocierii cu un inhibitor puternic al CYP2D6, de ex., paroxetinã, fluoxetinã, chinidinã. Atomoxetina trebuie instituitã în dozele initiale uzuale si nu trebuie crescutã spre dozele tintã uzuale decât dacã simptomele nu se amelioreazã dupã 4 sãptãmâni iar doza initialã este bine toleratã.

sursa www.e-psihiatrie.ro


2 Responses to Tratamentul modern in tulburarea prin deficit atentional, hiperactivitate (DAH)

  1. […] Tratamentul modern in tulburarea prin deficit atentional … […]

  2. ADHD Symptoms spune:

    ADHD Symptoms…

    Tratamentul modern in tulburarea prin deficit atentional, hiperactivitate (DAH) « terapia a.b.a cu placere…

Lasă un răspuns

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google+

Comentezi folosind contul tău Google+. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

%d blogeri au apreciat asta: